La disparition des cellules par la mort cellulaire programmée, dénommée apoptose, un Grec
mot qui signifie «l'abandon off» ou «tomber», comme dans les feuilles d'un arbre, a été
récemment, un sujet d'intérêt intense en sciences biomédicales. L'apoptose est un bien
séquence définie de changements morphologiques des cellules qui se rétrécissent et se condensent et
puis fragment, libérant petite membrane-bound corps apoptotiques, qui sont
phagocytées par d'autres cellules. Fait important, les constituants intracellulaires sont pas
Paru dans le milieu extracellulaire, où ils pourraient avoir des effets délétères sur
cellules voisines. Au contraire, les cellules qui meurent en réponse à des lésions tissulaires ou
d'autres raisons d'exposition très différents changements morphologiques généralement appelé
nécrose. Les cellules qui subissent cette lame de processus et éclater, libérant leur
contenu intracellulaire, qui peuvent endommager les cellules environnantes et causent souvent
l'inflammation. L'apoptose fait référence à une morphologie particulière dans laquelle une chromatine
condense ou se fond à une hétérochromatine dans une ou plusieurs masses dans le noyau.
Elle s'installe habituellement le long encore membrane nucléaire intacte dénommé margination des
la chromatine. L'une des fonctions essentielles de l'apoptose est l'élimination des cellules
dans lesquels des dommages de l'ADN, la prolifération ou mauvaise adhérence abusif de extracellulaire
matrice qui ne peuvent pas être réparés. Dans les cellules cancéreuses, le mécanisme de l'apoptose
induction est cassé. Par conséquent, de plus en plus des idées et des hypothèses pour sélective
induisant l'apoptose dans les cellules cancéreuses sont testées dans un nombre croissant de laboratoires de tous
du monde entier. Le sujet de la mort cellulaire programmée a été récemment discutée
dans près de 80 000 publications. Comme on le sait, l'apoptose cellulaire induite par mai
différents facteurs de stress (par exemple, l'hypoxie, l'expression des oncogènes, des mutations de l'ADN
dommages). D'autre part, l'apoptose induite par l'intermédiaire de mai être interne ou externe
signaux, pour les protéines par exemple. Certains de ces endogènes et exogènes
protéines pro-apoptotiques ont été découvertes et décrites. Leurs gènes mai être utilisés dans
thérapies anticancéreuses moderne.

Par exemple, en introduisant dans les cellules cancéreuses des gènes pro-apoptotiques comme Bax, Bcl-X5 ou
E2F-1 augmente de façon significative l'induction de l'apoptose. Certains essais cliniques concernent
application thérapeutique d'un 121-acides aminés apoptine provenaient de poulet
virus de l'anémie (CAV). Des données récentes suggèrent que l'apoptose induite par cette protéine
implique caspases, une famille de l'aspartate cystéinyl-protéinases spécifiques. In vitro
résultats montrent que apoptine est très active contre les cellules cancéreuses sans provoquer de toxicité
aux cellules normales. Cette tumeur effet spécifique mai s'expliquer par le nucléaire
localisation de la protéine dans les cellules tumorales nécessaires à son action. En outre, apoptine est
également actifs, tels que p53 mutante, Bcl-2-surexprimant ou BCR-ABL-expressing
cellules tumorales. D'autres enquêtes ont montré que E4orf4 induit l'apoptose dans le cancer
les cellules en les reliant avec 2A (PP2A) phosphatase. Malheureusement, l'induction de l'apoptose
en introduisant des gènes codant pour des protéines pro-apoptotiques a été peu connue. Un
mécanisme possible est liée à la destruction de la membrane mitochondriale
et, en conséquence, perturbant le transport des électrons, la phosphorylation oxydative et
Synthèse d'ATP. Enfin, la cellule meurt, mais la mort est légèrement différente de celle
au cours de l'apoptose induite par les caspases typiques, faute de temps prolongée de ce processus.
Protéines pro-apoptotiques ne peut être introduit directement aux cellules cancéreuses, car il
pas de récepteurs spécifiques. Ils sont transportés à travers les membranes dans les complexes par
protéines de fusion spécial appelé ligands.

Autre méthode est de les introduire en tant que gènes par des vecteurs et cette approche a été
déjà appliquées avec succès. Les essais cliniques sont actuellement en cours pour tester l'efficacité
de l'apoptose nouvelle déclenchant la drogue. Un grand nombre d'agents adénoviraux sont
construite, y compris la réplication incompétent et réplication sélective oncolytiques
adénovirus. L'un d'eux est ONYX-015, une réplication du virus génétiquement compétente
conçu pour reproduire de façon sélective et p53 dans les cellules cancéreuses Lyse-déficients. Autre
agent, INGN 201, a été montré qu'il entraînait une expression de p53. Dans les études précliniques de
cancers des lignées cellulaires humaines et animales avec la tête et du cou ont montré que la p53
gène est transcrit et traduit en protéine p53. Respectivement, 5% et 58% des
patients recevant trois injections intra-INGN 201 en liaison avec
la radiothérapie pour les plus de 6 semaines ont démontré qu'ils ont atteint complète et
des réponses partielles. Autre exemple mai être un gène codant pour la pro-apoptotiques Vpr
protéine qui a été transférés avec succès dans les cellules cancéreuses par le VIH-1 virion. Ces
agents sont introduits par perfusion intra-vasculaire ou intratumorale ou epitumoral
injections. Un exemple d'une cible thérapeutique contre le cancer est une perfusion intraveineuse
l'administration de la forme liposomale de la trétinoïne (ATRA). Treatment of acute
leucémie promyélocytaire (LAP) avec l'ATRA seul ou en combinaison avec la chimiothérapie
traduit par un taux près de la rémission complète aussi élevés que 85% à 95%.

D'autres traitements anticancéreux Genasense pro-apoptotiques est développé par le Genta
Entreprise. Genasense est un oligonucléotide phosphothioate composé de 18 modifiée
Bases d'ADN. Premièrement, le simple brin molécule d'ADN doivent être incorporés dans un
cellules cancéreuses et ensuite par l'ARNm cible ayant une séquence complémentaire.
Ce médicament inhibe la production d'une protéine appelée protéine Bcl-2 qui est largement
exprimé dans de nombreux types de cancer. This up-régulation de la protéine Bcl-2 bloque la libération
du cytochrome C de la mitochondrie empêchant ainsi l'apoptose. En outre,
Bcl-2 semble être un contributeur majeur à la fois intrinsèque et acquis une résistance à
traitements anticancéreux actuels. En inhibant la production de Bcl-2, Genasense permet
les cellules cancéreuses d'être tuées par apoptose, lorsque des traités avec l'état actuel de l'art
thérapie. Intéressant inducteur d'apoptose Velcade médicament est développé conjointement par le NCI
et Millennium Pharmaceuticals. Activité de Velcade est principalement associée à
réversible de l'inhibition du protéasome et la constitution de nombreuses protéines dont
BAX. Dans les cellules normales, la protéine BAX induit l'apoptose en bloquant l'activité
de Bcl-2. Lorsque le niveau augmente BAX, l'inhibition BAX de Bcl-2 augmente également et le
cellules en apoptose. Des études non cliniques ont démontré que les cellules cancéreuses
sont plus sensibles aux effets de l'inhibition du protéasome que les cellules normales.

Sélection de références

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